Ifølge øjenvidner var der tale om en sort SUV, der med høj fart ramte flere personer.
Der meldes om mindst ét dødsfald og flere alvorligt tilskadekomne.
Politiet har iværksat en stor aktion og har afspærret store dele af byen.
Myndighederne opfordrer borgere til at holde sig væk fra centrum, mens efterforskningen er i gang.
Det skriver Mannheim24.
Byen i alarmberedskab
En mistænkt er blevet anholdt, men myndighederne udelukker ikke, at flere personer kan være involveret.
Politiet har derfor sat en helikopter ind i eftersøgningen og øget sikkerheden i området.
Flere veje er spærret, og broer til nabobyen Ludwigshafen bliver overvåget nøje.
Samtidig har Universitetsklinikken i Mannheim erklæret katastrofeberedskab for at håndtere de mange tilskadekomne.
Store konsekvenser for byen
På grund af hændelsen er den traditionsrige fastelavnsfest i Mannheim blevet aflyst.
Festlighederne, der skulle have kulmineret med et stort marked, er blevet stoppet, mens myndighederne fortsat undersøger sagen.
Politiet opfordrer beboere og besøgende til at undgå området og respektere de midlertidige restriktioner.
Situationen udvikler sig stadig, og yderligere oplysninger ventes i løbet af dagen.